Sprva je bil gledališki igralec, na velikem platnu je kariero začel leta 1984 v filmu o hladni vojni Top Secret, zaslovel pa dve leti kasneje z akcijskim filmom Top Gun, v katerem je igral pilota Icemana.
Znan je bil tudi po vlogah pevca Jima Morrisona v filmih The Doors režiserja Oliverja Stona in Brucea Waynea v Batmanu za vedno.
Bil je eden najbolje plačanih hollywoodskih igralcev v 90. letih prejšnjega stoletja.
Kilmerju so leta 2014 diagnosticirali raka na grlu. Med zdravljenjem so mu opravili poseg na sapniku, ki mu je poškodoval glasilke. Leta 2020 je objavil spomine z naslovom I'm Your Huckleberry, leto zatem pa še dokumentarni film Val, v katerem je spregovoril o svoji karieri in zdravstvenih težavah.
